背 景全职美工

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶肿瘤。它们起源于肌间丛内的Cajal间质细胞。主要治疗方法是手术切除，然后进行靶向治疗。琥珀酸脱氢酶（SDH）蛋白缺失的GIST通常保留CD117（c-Kit）的IHC表达。评估KIT/PDGFRA阴性GIST中的SDH蛋白缺失或突变至关重要，因为SDH缺陷GIST对伊马替尼的反应较差，并且这些患者中有 70% 会发生远端转移。遗传性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征是与SDH复合物（SDH(x)）基因致病变异相关的罕见遗传病。这种遗传性癌症综合征（HCS）也称为家族性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征（家族性PGL/PCC）。患有家族性PGL/PCC的患者罹患副神经节瘤、垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤和肾细胞癌的风险较高。家族性PGL/PCC的识别对于是否需要立即进行手术至关重要，因为患有隐匿性嗜铬细胞瘤的患者可能会出现儿茶酚胺风暴（也称交感风暴），并伴有无法控制的心动过速、高血压和心脏骤停。识别这种HCS还可以指导家庭检测、筛查、早期发现和预防干预。

病 例

本文患者最初于 1986 年（3 岁）出现腹部症状，被诊断为III期右侧肾上腺神经母细胞瘤，Shimada分类不佳，并接受了手术切除治疗。1987 年，患者胸部和腹部出现复发，接受了多柔比星、顺铂、达卡巴嗪、环磷酰胺和依托泊苷的序贯方案治疗。然后接受了环磷酰胺和美法仑的预处理，并接受了 1,200 cGy的全身放疗。患者接受了来自异卵双胞胎兄弟的匹配相关供体骨髓移植并获得了缓解。他服用环孢菌素和甲氨蝶呤治疗移植物抗宿主病 2.5 年。在监测扫描中发现了疑似肾细胞癌的左肾外病变。1998 年，患者在 15 岁时接受了左肾根治性切除术，并患上了慢性肾病，并发痛风性关节炎。在病情恶化之前，患者的肌酐水平为 1.4-1.8 mg/mL，eGFR为 40 mL/min，持续了十年。2017 年，切除了有症状的右大腿神经鞘瘤。2019 年，患者突发癫痫，被诊断为非典型脑膜瘤，WHO II级，手术切除后癫痫发作得到缓解。在 2020 年肾移植检查期间，计算机断层扫描（CT）发现多个外生性胃肿块，最大的尺寸为 4.7×5.5×6.1 cm，1 厘米段三个肝病变，2.8 cm右侧肾上腺结节，6.4×5.8 cm左肾囊肿，以及 1.4 cm右侧甲状腺结节（图1）。他没有肺软骨瘤。内镜超声检查的样本显示胃内有多个上皮下肿块。病理学符合GIST，免疫组织化学染色显示CD117（c-KIT）呈强阳性，DOG1呈弥漫阳性，S100钙结合蛋白阴性。在高倍视野下发现坏死和一个有丝分裂相。使用下一代测序对患者的GIST样本进行检测。体格检查显示，患者身高 177 cm，体重 69 公斤，BMI为 23.5 公斤/平方米。患者全身有雀斑，没有咖啡牛奶斑，没有头颈部肿瘤，也没有淋巴结肿大，腹部弥漫性压痛，但触诊、肌肉骨骼和神经系统检查正常。血清血浆甲氧基肾上腺素正常。先前的脑磁共振成像（MRI）没有发现前庭神经鞘瘤。实验室对从 1987 年、1998 年、2001 年和 2021 年获得的样本培养的成纤维细胞进行了胚系遗传检测。结果显示，KIT 9、11、13 和 17 号外显子突变以及PDGFRA 12 和 18 号外显子突变呈阴性。患者被诊断患有家族性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征（家族性PGL/PCC）。图2总结了SDHA基因 （NM_004168.4）的肿瘤分析和胚系遗传检测结果。研究人员分析数据以寻找嵌合体的证据。在胃肠道间质瘤中检测到了几种拷贝数变化，但和 1987 年的神经母细胞瘤没有明显重叠。神经母细胞瘤肿瘤有许多其他体细胞突变和拷贝数变化，但与 2021 年的胃肠道间质瘤肿瘤突变频谱没有重叠。肾癌在深内含子区域有第二个候选体系突变，称为SDHA c.1794=111T>C，变异等位基因频率（VAF）为 34%，在SDHD基因（NM_003002.4）中有致病变异：c.279C>A（p.Y93*），VAF为 32%。在肾癌中还检测到了NF2和CDKN1C的体系突变，与其它测序肿瘤没有任何重叠。多学科会议达成共识，考虑到对终末期肾病患者的知识或数据有限，研究人员应用剂量调整的舒尼替尼进行治疗，每天 25 mg，服药 4 周/停药 2 周，美工兼职而不是完全剂量的瑞戈非尼。患者严格遵守要求，并对舒尼替尼的耐受性良好。6 个月后，剂量增加到每天一次 50 mg。患者同意将数据收入资料库。患者在 6、9 和 12 个月时的重复腹部CT检查时，发现病情稳定或轻微消退全职美工，在治疗 15 个月时有资格接受胃切除术。新鲜冷冻手术标本被送往实验室，尝试培养患者来源的异种移植模型。患者的第一个上肢动静脉（AV）瘘未成熟，患者计划在暴露于舒尼替尼后再接受另一个AV瘘手术。康复后，患者接受结肠镜筛查，发现 3 个 30 mm的管状腺瘤和超过 25 个无蒂息肉。患者将继续每 6 个月接受一次结肠镜检查。

▲图1 患者腹部影像

▲图2 该患者的肿瘤具有SDHA突变的变异等位基因

讨 论

这是第二例报告的神经母细胞瘤与SDHA家族性PGL/PCC遗传胚系基因诊断相关的病例。在经历了 3 次不同的原发性癌症后，胚系基因检测结果为这位患者几十年来一直存在的疑问带来了统一的诊断。SDHA致病变异c.996del（p.V333Sfs*15）存在于他的所有样本中，VAF接近 50%，这意味着这种变异要么是遗传的，要么是在早期胚胎发育过程中在子宫内产生的。由于患者是异卵双胞胎兄弟的骨髓接受者，因此未检测外周血。研究人员已为未受影响的父母提供家庭检测，以帮助确认遗传。令人惊讶的是，研究人员在不止一个肿瘤中发现了相同的第二个SDHA致病变异c.1840C>T（p.Q614*）——在神经母细胞瘤和初次就诊 34 年后的GIST中都有检出。提出了两种假设作为解释：①该患者的SDHA基因存在二次合子后突变，相同的突变在多个肿瘤中独立发生；②这两个肿瘤在克隆上彼此相关。考虑到之前的手术，研究人员倾向于神经鞘瘤而不是脑膜瘤，因为施万细胞是神经嵴细胞的前体。神经鞘瘤携带已知的杂合致病变异（p.V333Sfs*15），但没有第二种SDHA突变。相反，它可能由于之前的放疗而携带双重NF1体系突变。这个结果并不能排除继发性合子后事件的可能性，特别是肾母细胞瘤和GIST相距甚远。2004 年，van Dongen博士及其同事描述了一种同样罕见且不寻常的临床情况：一名患有前体B淋巴细胞白血病的 11 岁女孩同时患有克隆无关的非霍奇金淋巴瘤和克隆无关的髓单核细胞白血病。

除KIT和PDGFRA检测外，通常不会对GIST患者进行常规肿瘤分析。目前，由于临床只有少数酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可选，因此更广泛检测的获益尚不明确。进一步表征SDH缺陷型GIST的体系变异对于推动新型激酶抑制剂的开发以及确定患者是否会获益于成纤维细胞生长因子受体抑制剂等化疗药物至关重要。此外，对于罹患严重慢性肾病的患者对TKI的生物利用度了解不足。本文患者以半剂量舒尼替尼开始治疗，因为这种治疗尚未在肌酐 > 2、肌酐清除率低于 30 mL/min的GIST患者中进行研究；在给药后长达 110 小时内，可在健康志愿者的尿液中发现舒尼替尼的活性代谢物。本文患者在接受舒尼替尼治疗期间没有接受透析，并且每日排出的尿液少于 750 cc。许多癌症中心不提供除二氢嘧啶脱氢酶等适应症之外的药物遗传学检测，用于氟尿嘧啶毒性检测。需要对TKI的生物利用度进行更多的研究，以便调整剂量、测量反应和耐药性，并预测下一轮治疗，特别是当只有少数化疗药物可用于治疗无法切除的GIST患者时。最后，建议对每位SDH缺陷型GIST患者进行胚系基因检测，并应扩展到①每位GIST患者；②有癌症病史的患者，特别是影像学检查发现副神经节瘤或肾上腺病变；③有肾细胞癌或嗜铬细胞瘤的癌症家族史；④携带SDH(x)体系突变。需要对肿瘤、患者和家族进行更多的研究，以了解与SDHB、SDHD或SDHC相比，SDHA致病变异是否与特定的癌症风险特征相关。筛查建议可以根据家族史进行个性化定制，但对于SDH(x)中的所有致病变异，总体保持不变。筛查是终生的，以系统回顾、体格检查、血浆游离甲基肾上腺素水平和定期横断面颅底至骨盆MRI成像为基础。考虑到血压不稳定和先兆子痫的风险，应在计划手术前和/或怀孕期间重复检测甲基肾上腺素。对于持续的胃肠道症状或不明原因的缺铁性贫血，需加做上消化道内镜检查。如果一组具有SDHA致病变异的患者与其他患者相比患SDH缺陷型GIST的风险较高，则推荐临时上消化道内镜检查可能不够。

总之，本文患者患有多种已知与家族性PGL/PCC相关的癌症。配对的胚系和体系基因检测有助于确定统一的诊断，并确定他的三种癌症中的两种之间的克隆关系。研究人员希望从患者来源的异种移植模型中了解更多信息。患者很高兴可以得到诊断，并能够帮助提高人们对SDHA的了解。

参考文献：

Lee D. Cranmer et al.全职美工,Combined Germline and Mosaic SDHA Mutation Is Associated With a Multicancer Syndrome Including Neuroblastoma, Renal Cancer, and Multifocal GI Tumor. JCO Precis Oncol 8, e2300455(2024).DOI:10.1200/PO.23.00455